解热镇痛药的发展概况
摘要：解热镇痛药包括传统的非甾体抗炎药（COX-1抑制剂）、非传统的非甾体抗炎药（COX-2抑制剂）和释放一氧化氮的非甾体抗炎药。本文分析了国内外市场现状，指出了临床应用中存在的问题。总结了常用解热镇痛药的不良反应，提出了应用中的注意事项。预计在不久的将来，COX-2选择性抑制剂的研究和具有新结构的高活性化合物的发现仍将是主要方向，非甾体抗炎药的开发将成为减少不良反应的途径之一提高非甾体抗炎药的疗效（关键词：解热镇痛药；发展概况；不良反应（
解热镇痛药是一类具有解热、减轻周围慢性隐痛作用的药物。它能抑制下丘脑前神经元前列腺素（PGs）的合成和释放。除具有解热镇痛作用外，还具有抗炎、抗风湿作用[1]。解热镇痛药还可选择性作用于体温调节中枢，降低其异常兴奋性，扩张皮肤血管，增加出汗，加速呼吸，通过神经调节增加散热，稳定白细胞溶酶体膜，阻断释放消除白细胞内的热原，使体温恢复到正常水平。本药对中度隐痛如头痛、牙痛、神经痛、关节痛、肌肉痛、经期痛有很好的疗效，但对严重的外伤性疼痛和内脏平滑肌绞痛
无作用1解热镇痛药
的应用现状自1898年阿司匹林问世一个多世纪以来，非甾体抗炎药（NSAIDs）已增加到100多个品种，成为世界上最流行的毒品。非甾体抗炎药具有疗效明确、耐受性好等优点。然而，非甾体抗炎药引起的胃肠道不良反应限制了非甾体抗炎药的进一步应用。在美国，超过1.5亿处方的非甾体抗炎药用于治疗急慢性疼痛或风湿性疾病[2]。每年有10.7万人因非甾体抗炎药引起的严重胃肠道并发症住院治疗，16.5万人死亡。在英国，每年都有14000人因为服用nabds而患上溃疡，20000人死亡[3-4]。兽医临床对非甾体抗炎药的需求量巨大，年消耗量仅次于化疗药物。根据张明对畜禽疾病治疗的综合研究结果，迫切需要开发和引进疗效更好、副作用更小的新药[5]（
云南省81%的病例过量使用该类药物，导致该病不能准确诊断，导致误诊。21例中死亡7例，死亡率高达33%。死亡率居高不下的原因有：一是应用解热镇痛药掩盖了发热这一重要疾病特征，导致误诊；第二，滥用解热镇痛药导致动物自我调节紊乱，抵抗力降低[6]（
鉴于上述情况，有必要重新认识和认识解热镇痛药物，合理用药，并采取相应措施避免此类药物滥用引起的不良反应的发生
2 NSAIDs
的作用机制NSAIDs的作用机制主要是通过抑制PGS的环氧化酶（COX），阻止花生四烯酸转化为PGS发挥镇痛作用，消炎解热。Cox有Cox-1和Cox-2两种亚型，Cox是PGs合成的关键酶。大多数解热、镇痛、抗炎药对COX-1、COX-2无选择性，但对COX-1有较高的抑制作用，阿司匹林对COX-1、COX-2有相同的抑制作用。大多数非甾体抗炎药对Cox的抑制是可逆的，其抑制作用与药物浓度有关。阿司匹林是不可逆的抑制剂。它的乙酰基使环氧化酶活性中心的丝氨酸乙酰化，从而阻断酶的催化作用。乙酰基不易脱落，使酶的活性中心无法恢复，成为不可逆的抑制剂。这种不可逆的抑制作用使阿司匹林成为Cox的强抑制剂。不同部位COX对NSAIDs的敏感性也不同。小剂量NSAIDs能有效抑制Cox，但不能抑制炎症反应；而高剂量非阿司匹林非甾体抗炎药抑制炎症，但不抑制Cox血小板PGs的合成[7]
Cox-1在细胞中的表达，能催化前列腺素E2（PGE2）和前列腺素I2（PGI2）稳定细胞功能，保护ce第二。例如，胃粘膜中的PGE2可以促进胃粘液分泌，保护胃粘膜。COX-2在正常细胞中较少，但当单核细胞、巨噬细胞、成纤维细胞、血管平滑肌细胞或内皮细胞暴露于内毒素、脂多糖、IL-1等炎症因子或细胞因子时，这些细胞在诱导后可产生大量的COX-2。PGE2和PGI2是促炎症前列腺素，通过COX-2的镇痛作用合成[8-9]。可见NSAIDs能选择性抑制COX-2的功能，起到抗炎、镇痛的作用，对胃肠道和肾脏的毒副作用可大大减轻（
一般NSAIDs作用1h我们给药后，最好的效果是5小时。这与非甾体抗炎药的器官选择性有关。非甾体抗炎药（NSAIDs）与血浆蛋白结合后可从血管中漏出；此外，非甾体抗炎药呈弱酸性，可在炎症组织的酸性环境中转移到细胞中。因此，当血浆中非甾体抗炎药浓度降低时，受影响部位仍可保持较高的浓度，从而继续保持疗效（
3国内外解热镇痛药市场概况，大多数国家相继实施了该方法，这已成为国际药品管理的惯例。在同时，在研发、相互转化、销售渠道、市场规则等方面形成了规范。我国自2000年1月1日起对处方药和非处方药实行分类管理（
，据报道，1998年解热镇痛药占全球非处方药销售额的第二位，占17.2%。20世纪90年代以来，非处方药在发达国家迅速发展，主要以扑热息痛、布洛芬和阿司匹林为主。从销量来看，对乙酰氨基酚占美国非处方镇痛药市场的45%，阿司匹林占25%，布洛芬占25%，其他占5%。到目前为止，美国非处方镇痛药的市场结构各州保持不变。在欧洲，这三种药物也占据了非处方镇痛药市场的主导地位。在英国和西班牙，布洛芬的销量超过了扑热息痛。布洛芬已成为印度最畅销的解热镇痛药之一，印度的生活水平与中国相近。其销售额每年以15%～20%的速度增长。目前，中国已成为亚洲最大的解热镇痛药生产国和出口国，世界第二大出口国。2000年，主要解热镇痛药品种产量达6万吨，其中扑热息痛、阿司匹林、安乃近总产量超过5万吨，占总产量的86%；2000年，解热镇痛剂的出口量gesics产量达到3.2万吨，占总产量的54%。扑热息痛在解热镇痛药市场一直占据主导地位，产销量居世界第一。目前，世界扑热息痛产量已达7万吨，目前生产能力为9万吨，其中美国的生产能力为4万吨。拉丁美洲、非洲、中东和亚洲对扑热息痛的需求迅速增加。我国扑热息痛的生产能力为4万吨，2000年为2.9万吨。含扑热息痛的药品销售额达20多亿元。它已成为中国的主导产品之一。年产量布洛芬在世界上的产量已达2万吨。布洛芬已成为西方发达国家解热镇痛药物的主要品种。20世纪90年代以来，受国外产品特别是印度产品的影响，我国布洛芬市场发展缓慢。2000年，年产量仅747吨，仅占解热镇痛药总产量的1.2%。中国生产的布洛芬价格高于印度，出口受到限制。我国布洛芬发展缓慢的主要原因是：（1）布洛芬宣传力度不够。？② 国内的？该制剂对胃肠道有刺激性，部分患者不愿意接受。③ 生产规模小，成本高，同时受到低价产品竞争的挤压，市场增长缓慢[10]（
据统计，阿司匹林消费量居非甾体抗炎药之首，但临床上主要用于小剂量预防缺血性心脏病和血栓形成，对类风湿性关节炎等疾病的治疗较少。芬必得（Fenbid）是布洛芬的一种缓释胶囊制剂，因其疗效确切、副作用小、服用方便而被广泛应用于临床（
非甾体抗炎药是治疗类风湿关节炎和类风湿关节炎的主要药物。他们有明显的具有抗炎镇痛作用，能减轻关节炎患者的炎症反应，缓解症状，提高患者的活动能力。但不能根除病因，也不能阻止病程的发展和并发症的发生，大多数药物的不良反应较多。通过改变非甾体抗炎药的化学结构或制备类型，提高了COX-2的选择性抑制作用，从而增强其抗炎镇痛作用，减少不良反应（COX-2抑制剂的研制成功标志着关节炎治疗进入了一个新时代，也是抗炎药的发展方向。塞来昔布（trade名称：西乐葆）和罗非昔布（商品名：万络）已成为美国流行药物，是研究和开发COX-2抑制剂最成功的药物[11-12]。COX-2抑制剂将成为一类新型的抗癌药物。2000年1月，塞来昔布被美国批准用于预防直肠癌。近年来，许多研究表明，应用非甾体抗炎药与降低结肠癌风险正相关[13]。替尼达普的结构和作用方式不同于传统的非甾体抗炎药。它具有环氧合酶的双重抑制作用和脂氧合酶。可抑制IL-1的生物合成及IL-6、IL-2等的释放，还可抑制类风湿关节炎的生长γ 干扰素γ） 因此，它可以减轻症状，缩短病程类风湿关节炎。可以预见，在未来一年内，COX-2选择性抑制剂的研究和高活性化合物新结构类型的发现仍是近年来的主要方向。然而，由于COX-2的生命周期较短，在生命的不同阶段对不同的细胞和器官系统具有不同的调控作用。人们将以谨慎的态度对待COX-2的研究，以确保其安全使用[14]（
释放一氧化氮的非甾体抗炎药（NO）非甾体抗炎药（NSAIDs）的释放是基于非药理学的研究和剪接原理。一般来说，硝酸盐、亚硝酸盐和巯基谷胱甘肽是合适的NO供体。当它们与阿司匹林和其他传统的非甾体抗炎药结合时，进入人体后会立即释放NO和非甾体抗炎药。其中NSAIDs通过抑制COX活性发挥抗炎作用。同时，no通过抑制中性粒细胞聚集，增加粘膜血流量和粘液分泌，减少自由基的产生，在胃肠道发挥与PGs相同的作用。酮洛芬、萘普生、阿司匹林、双氯芬酸等no释放衍生物的临床试验表明，它们在动物模型中均表现出较高的活性有的甚至在某些方面超过了母体药物[15]。无论是短期给药还是连续给药，这些No释放衍生物都能有效减少胃肠道不良反应，甚至对已有的溃疡有一定的疗效。有证据表明它们也能改善肾功能。目前，除高选择性COX-2抑制剂外，开发非甾体抗炎药已成为减少非甾体抗炎药不良反应、提高疗效的途径之一[16]（迄今为止，非甾体抗炎药仍是世界上应用最广泛的药物之一。非传统的非甾体抗炎药包括COX-2特异性抑制剂和非供体药物。虽然COX-2的优点抑制剂在短期内的镇痛应用并不突出，选择性COX-2抑制剂的优势仍在临床实践中不断显现，与非供体药物一起成为一线治疗药物。COX-2抑制剂具有更高的活性和选择性，将成为今后非甾体抗炎药研究的主流（
4解热镇痛药常见不良反应
4.1消化系统反应
PGs在体内对胃粘膜和抗胃酸分泌有保护作用。当合成或分泌受阻（阿司匹林是一种前列腺素抑制剂）时，会诱发一系列胃肠道反应。在大多数非甾体抗炎药中，吲哚美辛（indomethacin）是最重要的胃肠道反应最常见的原因。常见恶心、呕吐、腹痛、腹泻、溃疡，并可引起胃出血和穿孔。阿司匹林也是这些不良反应的常见原因。据统计，口服大剂量阿司匹林（每天3克以上），可引起胃出血，大便隐匿性出血约占70%。因此，本品应饭后服用，或与等量的抗酸剂（氢氧化铝等）同时服用。2造血系统反应
一些解热镇痛药，如安乃近、扑热息痛、阿司匹林、索米托片、复方氨基比林等，可引起造血系统反应em功能障碍，主要是粒细胞缺乏[17]。国外已有报道银莲花引起粒细胞缺乏症和死亡，我国也有报道银莲花引起再生障碍性贫血。因此，银莲花应该只使用很短的时间。然而，国际医学科学组织理事会（CIOMS）1998年第4次会议的结论是，新的流行病学研究表明，70年代银莲花诱发粒细胞缺乏症（1.7/1 000 000）的风险被夸大了[18]。1982年公布的27种药品中，非那西丁和氨基比林的毒性反应较大。目前，我国部分复方制剂仅使用小剂量(
4.3肾脏损害
PGs在维持肾脏血流中起重要作用。布洛芬能抑制PGs的合成，从而降低肾血流量和肾小球滤过率，引起急性肾功能不全。对肝脏毒性更大的非那西丁已经被淘汰，但含有非那西丁的药物成分仍然存在。长期使用含有非那雄胺的复方制剂会损伤肾脏，导致肾乳头严重坏死，部分患者还会导致肾细胞癌和膀胱癌。对肾脏的不良反应这类药物还有扑热息痛和保胎松等[19]（
4.4对循环系统的影响
研究发现，当PGs在人体减少，就会导致血压升高。消炎痛能拮抗降压药的作用。因此，高血压患者不宜使用非甾体抗炎药如吲哚美辛（
4.5中枢神经系统反应
水杨酸反应是阿司匹林的不良反应之一。症状包括恶心、呕吐、眩晕、耳鸣、听力丧失甚至精神障碍。尤其是风湿病患者连续大剂量使用本品后更容易发生。其机制与水杨酸引起的中枢神经毒性有关（阿司匹林、吲哚美辛、安乃近、布洛芬、萘普生等解热镇痛药均可引起中枢神经系统损伤）引起不同程度的过敏反应。临床表现为过敏性皮疹、瘙痒、剥脱性皮炎、血管神经性水肿、哮喘和严重过敏性休克。阿司匹林是最常见的哮喘诱因，发病率为2.3%-20%。因此，哮喘患者和有特殊体质的人不宜使用它（
4.7其他不良反应
布洛芬可引起无菌性脑膜炎。1984年美国禁止儿童服用阿司匹林，阿司匹林具有抗血小板聚集和抑制肝脏凝血酶原生成的作用，可延长出血时间。因此，对于严重肝损伤、维生素K缺乏、血友病等患者应避免使用[20]（
5使用注意事项
5.1配伍禁忌
氨基比林、安乃近、水杨酸钠、安痛定水溶液呈碱性，pH值为7.9~9.1，青霉素G钠、硫酸链霉素、氯霉素、硫酸庆大霉素、，氢化可的松和地塞米松是酸性的，pH值在5.5～6.5之间，可发生酸碱中和反应，其化学性质或稳定性必然发生变化，必然导致疗效降低、毒性增加，甚至病情加重等不可预见的后果。用退热镇痛注射液代替水作为青霉素、链霉素的稀释剂或溶剂是不科学、不严重的r对于注射剂配伍的方式应杜绝这种现象（
5.2减少不良反应
掌握既往不良反应，减少不良反应的发生。既往有不良反应者，反复用药易再次诱发不良反应[21]（
5.3了解药物组成
熟悉解热镇痛抗炎药复方制剂的组成，并服药。我们应该了解药物的成分，避免服用不同商品名但含有相同成分的药物，导致药物过量和中毒。根据Francois C等人[20]的研究，仅仅服用药物导致肝损伤的可能性e非甾体抗炎药仅为1.2%，而同时服用两种或两种以上非甾体抗炎药致肝损伤的概率为2.2%，仅服用一种非甾体抗炎药致胃肠道出血的概率仅为7.3%，同时服用两种或两种以上非甾体抗炎药致胃肠道出血的概率为10.7%。H2受体阻滞剂甲亚胺与阿司匹林合用可减轻胃肠道损伤[21]（
5.4加强普及各类药物基础知识教育
许多患者误认为服用多种同类药物可提高疗效，缩短病程，忽视不良反应，这也是影响预后的重要因素不良反应增多（
5.5加强药品分类管理后，患者有更多的自我认识、识别症状和自主选择药品的机会，更多的人根据广告购买药品。虽然非处方药相对安全、有效、稳定、方便，但广告中标明的药品特点和适应症都是从药品功能角度介绍的，并非每个病人都适用。广告注重药品的特性和功效，避免不良反应的发生。因此，在药物选择过程中，患者要注意个体差异，有针对性。他们不应该相信制造商和广告
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