抗菌药物研究的最新进展
天然抗生素和合成抗生素的出现，使有效治疗各种细菌感染成为可能，为保护人类健康做出了突出贡献。然而，随着抗生素的广泛应用，细菌耐药性逐年增加，导致部分抗生素的使用量减少甚至失效。一些传染病，如肺结核，在过去已得到控制，已变得更加流行。一些非致病菌成为条件致病菌，如变形杆菌、铜绿假单胞菌等；然而，对于病毒和深部真菌感染仍缺乏良好的防治药物。这些情况的出现要求新抗菌药物的不断供应，挑战了现有的抗菌药物发展战略（新抗生素的筛选仍是发现新抗生素的重要途径）。目前，各种抗生素已经开发出来，β- 内酰胺类抗生素，尤其是头孢菌素类抗生素在抗生素领域仍占主导地位。第四代头孢菌素出现；发现有免疫调节作用的头孢菌素类；一批性能优于现有品种的第三代口服头孢菌素和第一、二代口服头孢菌素也已上市；在保持碳青霉烯类化合物对肾脱氢酶的稳定性的基础上，其抗菌活性，碳青霉烯类抗生素的安全性和药代动力学不断提高（
大环内酯类抗生素从第一代发展到第三代。目前研究的主要趋势是继续采用化学和生物方法对其结构进行修饰，以提高其耐药性，并拓展其在抗菌药物之外的应用。第一代第三代大环内酯类抗生素于2002年首次推出（
氨基糖苷类抗生素通过结构修饰提高了耐药性。近年来，抗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）的氨基糖苷类药物不断涌现。阿贝卡不易被氨基糖苷失活酶攻击，对机体有保护作用更多的氨基糖苷类耐药细菌。其对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌的抗菌活性均强于丁胺卡那霉素，尤其是对MRSA的抗菌活性更高；依替米星比奈替米星对庆大霉素耐药细菌更敏感，对MRSA
有很强的疗效，研究人员也在探索四环素类抗生素的耐药问题。最新研究表明，从大肠杆菌发酵液中分离到4株对四环素耐药的革兰氏阳性菌有效的菌株。甘氨酰环素是一种结构修饰的半合成四环素，对耐药菌的作用来源于核糖体保护和外排机制；叔丁基甘氨酰氨基甲酸四环素（tbg-mino，gra-936）对临床重要致病菌（包括对四环素、糖肽和氟喹诺酮耐药的革兰氏阳性菌）具有广泛的抗菌活性。其抗MRSA、PRSP（青霉素耐药肺炎链球菌）和VRE（万古霉素耐药肠球菌）均优于万古霉素（
MRSA、PRSP和VRE是重要的耐药革兰阳性菌。它们的出现给临床治疗带来了很大的困难。近年来，这方面的研究取得了一些进展。奥利他万霉素（ly-333328）是一种新型糖肽类抗生素，是一种半合成糖肽类药物。在体内半衰期长，对MRSA、PRSP和VRE有良好的治疗作用。它是一个抗VRE活性最强的药物。链霉素抗生素增效剂（rp-59500）是一种“喹那普汀/达汀”的复方制剂。它能在肽转移阶段阻断细菌蛋白质的合成，阻断核糖体合成蛋白的流出，杀灭细菌。对MRSA、mscns（甲氧西林敏感凝固酶阴性葡萄球菌）、链球菌和屎肠球菌有较强的杀灭作用。近年来，其他对耐多药金黄色葡萄球菌、MRSA、VRE等有较强疗效的新抗生素，包括酮类、脂肽类、脂多糖类、长链烯酸类、噻唑类等？恶唑环肽等
抗多药耐药的新抗生素t非发酵革兰阴性菌（如铜绿假单胞菌、不动杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌、产超广谱β-内酰胺酶的肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、奇异变形杆菌等）主要包括第四代头孢菌素、碳青霉烯类、新喹诺酮类和抗生素β- 内酰胺/β- 近年来，一些新的抗生素被发现对耐药的革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌ib-3497和肌动蛋白等具有一定的抗菌作用（值得一提的是，近年来多肽类抗生素的研究十分活跃）。迄今为止，在昆虫、鸟类、动植物中发现了700多种内源性多肽抗生素。它的高效率而广谱抗菌活性已引起世界各国学者的关注。一般认为多肽类抗生素分子能在细菌质膜上形成跨膜离子通道，使细菌无法维持正常的渗透压而死亡，细菌很难产生耐药性（近年来，十多种新型喹诺酮类药物已投放市场。与过去的第三代品种相比，在抗菌效果和药代动力学方面都有一定的提高。新开发的喹诺酮类药物不仅保持了对革兰氏阴性菌的高活性，而且显著提高了对革兰氏阳性杆菌的活性泰里亚。对厌氧菌、支原体、衣原体等也有一定的抑制作用，在克服喹诺酮类耐药性方面取得了新进展。Abt-719（a-86719）是一种作用于不同靶点的新型DNA旋转酶抑制剂。对耐环丙沙星的金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肠球菌和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌有较强的抗菌活性；Mc-207110是新近发现的喹诺酮类药物外排泵抑制剂，可使左氧氟沙星的抗铜绿假单胞菌活性提高8倍。Cj-13136是伪诺卡氏菌（pseudonocardia）产生的一种新型喹诺酮类药物，对幽门螺杆菌（helicobacterpylori）具有很强的选择性抗菌活性（新型恶唑烷酮类抗生素的发现是
最具吸引力的新进展之一）。氮唑烷酮，抗微生物制剂，选择性地与50s核糖体23S亚基结合，抑制初始复合物的形成，阻断翻译早期细菌蛋白质的合成。由于其独特的特性，它与其他蛋白质合成抑制剂没有交叉抗性。利奈唑胺在治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和其他耐多药革兰阳性菌方面优于万古霉素。利奈唑胺和辛纳酸已被FDA批准用于治疗VRE引起的严重感染（
。此外，研究人员正在研究二氢叶酸还原酶的抑制作用，发现了具有较好药代动力学和抗菌活性的新型抗菌剂；螺异唑衍生物在新化合物的筛选中发现了ve-ky-9和喹啉吲哚衍生物sep-32196。对耐多药金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和VRE有较强的抗菌活性；在抗结核分枝杆菌新药的研究中，发现了PA-824和bm-212（
过去人们关注的新趋势是抗菌药物直接作用于细菌病原体。近年来，抗菌药物的发展，除了继续注重筛选具有新抗菌谱、新机制或新靶点的有效抗菌药物外，还注重寻找提高和保护抗菌效果、增强机体防御功能和免疫功能的物质食用微生物病原菌（
抗生素增强剂能显著增强抗生素的抗菌效果。最近发现的β- 内酰胺增强剂mc-270252、mc-200616和β- 内酰胺的混合物可以β- 内酰胺类抗生素对铜绿假单胞菌的最低抑菌浓度（MIC）降低到原来
类抗生素灭活酶抑制剂的1/500β- 内酰胺酶抑制剂已成功应用于临床，取得了良好的效果。克拉维酸、舒巴坦和他唑巴坦是典型的B型糖尿病，但均不能抑制B型糖尿病β- 内酰胺酶。寻找新的β- 内酰胺酶抑制剂是近年来抗生素研究的热点之一a，B，C，D型β- 内酰胺酶具有广谱抑制活性（如从碳青霉烯中筛选出的j-110441），并能抑制B型β- 内酰胺酶是一类新型抗菌药物，具有很强的抑制作用，如青霉素砜衍生物cl-186195和cl-18665；与大环内酯类林可霉素-链霉亲和素耐药（MLS）相关的ERM甲基转移酶抑制剂的研究正在进行（
近年来，对其他药物的研究，如通透性增强剂、外排泵抑制剂、生物防御调节剂、微生物感染途径阻断剂和病原体抑制剂，也引起了很多关注（
研究展望
微生物及其代谢产物的多样性提供了丰富的信息新型抗菌药物的筛选来源，但近半个世纪以来的药物筛选只触及其中的一小部分。海洋微生物和极端微生物的研究为新型抗菌药物
的开发提供了广阔的前景，目前世界各国学者致力于将传统的随机筛选转变为目标明确的合理筛选，利用抗生素作用机制、耐药原理、分子药理学和病理学等方面的新成果，创新筛选模式，建立自动化、快速、高通量的筛选程序；通过计算机辅助设计和组合化学方法得到了新化合物。这个对重要致病菌基因组的完整研究初步揭示了抗生素作用的许多潜在新靶点的存在。虽然相关的研究还比较少，人们已经开始探索。毫无疑问，21世纪抗菌药物的发展将是更大的（
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