抗球虫药耐药性的产生与应对
抗球虫药物对降低鸡球虫病的危害有很大作用，但球虫病几乎所有使用的抗球虫药物都有耐药菌株。球虫病的耐药性导致抗球虫病药物使用寿命缩短，防治失败或效果不佳，引起鸡的临床或亚临床球虫病，造成巨大的经济损失。抗球虫药物分类
（I）干扰昆虫生物膜离子转运的药物
离子载体抗生素是应用最广泛的干扰昆虫生物膜离子转运的抗球虫药物，如莫能菌素、盐霉素、拉沙霉素等影响离子转运。这些药物在子孢子或裂殖子进入宿主细胞前被吸收，可与在蠕虫体内起重要作用的Na+、K+、Ca2+、Mg2+等阳离子结合，形成脂溶性复合物，帮助阳离子进入蠕虫体内，导致Na+、K+、Ca2+、Ca2+的梯度变化，生物膜两侧的Mg2+等阳离子破坏了细胞内外正常的离子平衡，细胞内外形成渗透压差，大量水分进入细胞，导致体细胞破裂死亡（
（2）磺胺类，影响辅酶的吸收和合成的有第一批广泛用于控制球虫病的药物。磺胺类药物可通过阻断叶酸合成途径阻断球虫的正常发育。磺胺类药物的基本化学结构与对氨基苯甲酸相似。它们能与氨基苯甲酸竞争二氢叶酸合成酶，抑制二氢叶酸合成酶的活性，阻碍二氢叶酸的合成，最终影响核蛋白的合成，从而抑制球虫细胞的生长发育
氨基丙氨酸的化学结构与硫胺素（VB1）相似，是硫胺素的拮抗剂。它的抗球虫作用可能是竞争性地抑制球虫体内硫胺的摄取，从而引起球虫对硫胺的依赖硫胺素缺乏，阻碍球虫体内糖代谢过程，从而抑制球虫的发育（
镍营养素主要抑制甘露醇-1-磷酸脱氢酶的活性，阻碍甘露醇的循环，因此阻断了卵囊产孢过程中的能量来源，起到了抑制球虫的作用（
（3）抑制线粒体功能的药物
喹啉类药物截短体中线粒体的电子传递抑制了柔嫩艾美耳球虫的呼吸，阻碍了其正常发育柔嫩艾美耳球虫。结果表明，喹啉在电子旋转链中的作用位点在辅酶Q和细胞色素b（
氯吡啶之间，也在af之间影响了球虫的电子传递过程，但其作用机制与喹啉不同，这可能是由于
球虫线粒体的电子传递存在两种不同的末端氧化酶生化途径。一条途径对低浓度癸喹酸敏感，可能存在一个对癸喹酸亲和力高的位点；另一条生化途径以细胞色素氧化酶结束，氯吡啶可能作用于此生化途径（
（4）地克珠利和甲苯磺酰脲作用于球虫的质体，可使球虫内质网扩张和空泡化而不影响宿主细胞。它们还能抑制D1蛋白的功能，PS的重要组成部分Ⅱ 球虫。D1蛋白与缺氧状态下的电子传递有关，可向宿主细胞提供氧自由基（
（V）抑制核酸合成的
核苷类似物，如嘌呤类抗球虫药物如氟腺嘌呤，主要影响昆虫体对嘌呤核嘧啶的利用，最终减少核酸的合成，阻碍虫体的生长繁殖（此外，磺胺类药物还可以抑制嘌呤和嘧啶的合成，导致核酸合成紊乱（1939年以前，还没有有效的药物治疗球虫病，无耐药问题；自从莱文发现磺胺1939年酰胺类药物对球虫病有效，化疗成为控制球虫病的主要手段。当时我们还没有意识到耐药菌株的出现，所以我们认为球虫不同于细菌，不容易产生耐药性（
疑似耐药菌株是1945年在美国从野外分离出来的（
1954年，从20世纪60年代分离到对磺胺类药物
等多种药物有明显耐药性的菌株，对多种药物的耐药性开始蔓延，甚至对新药产生耐药性，20世纪70年代以来经过1-2年的发展
，新药的开发已经开始赶上耐药性的出现在1963年，世界卫生组织的一个特别委员会将耐药性定义为即使在杀死或抑制同一寄生虫繁殖的药物浓度下，寄生虫菌株也能繁殖的能力（耐药机制
1。在细胞和亚细胞水平上，球虫受到抗球虫药物的影响，其内部结构发生了一系列变化，如线粒体膜漩涡或髓鞘样结构，内质网和高尔基体含水量增加，细胞膜和核膜模糊或受损（药物浓度相同时，耐药菌株的存活是由于其结构或功能的改变l细胞膜和细胞器的改变，能完全或部分抵抗药物的损伤（在代谢水平上，在药物的长期作用下，球虫改变其代谢途径，以其他代谢方式取代原有代谢方式，避免了抗球虫药物的作用位点（
球虫通过代谢改变降解或破坏药物的分子结构或官能团，使药物失去作用（
球虫通过代谢途径改变自身，在分子水平上，细胞的遗传物质是DNA。杜环状DNA复制，由于某种原因，一些碱基对不正确而发生基因突变，导致遗传信息的微弱变化。当突变发生在不利于生物体生存或繁殖的新环境中时，有利于生物体适应新环境（
在有抗球虫药物存在的情况下，有些突变个体有利于球虫的生存和繁殖，而没有突变的个体将被抑制或杀死。经过多次这样的过程，球虫产生了耐药性（耐药特征
1。绝大多数抗球虫年龄段对高浓度抗球虫药物的耐受性nts，在防治鸡球虫病中，一旦球虫对某种药物产生耐药性，就可以耐受其浓度连续使用4-8倍，甚至更高；此时，如果提高药物浓度，可耐受4-8倍甚至更高的浓度，足以在实际生产中对鸡产生毒性作用（
喹啉已被用作防治鸡球虫病的优良药物。任何喹啉化合物连续使用40mg/kg都能完全抑制球虫病的增殖。然而，在获得耐药性后，即使剂量超过1000毫克/千克，也没有效果（治疗后）获得有效浓度（0.125 mg/kg）的氯丙嗪-苯乙基氰抗性菌株，对氯丙嗪和苯乙酰氰耐药的鸡球虫病（chocken coccidia）易诱导10倍以上浓度的耐药株，具有对两种或两种以上不同化学性质和不同作用方式同时或相继产生耐药性的能力。这种多药耐药不仅可以通过实验室内不同单药耐药菌株间的杂交获得，而且从野外分离的菌株同时对2～4种药物具有耐受性。例如，据报道，抗氨普罗啉、氯吡啶、癸诺曲的菌株尼卡巴嗪；从河北省秦皇岛市分离到6种艾美球虫。对马杜霉素和盐霉素轻度耐药，对拉沙霉素和氨基脯氨酸中度耐药，对秋灵和常山酮重度耐药（当球虫对某种抗球虫药物耐药时，也会对从未接触过的同类药物产生耐药性）。这种耐药性往往发生在化学结构和作用机制相似的药物之间。例如，据报道，对单价离子载体抗球虫药不敏感的菌株也对除马杜拉米星以外的其他单价离子载体抗球虫药耐药，但对二价离子载体抗球虫药敏感拉沙霉素（lashalimycin，lashalimycin）是球虫群体中突变个体反复选择的结果。球虫在其生命周期的后期有性繁殖并形成卵囊。耐药性也是代代相传的（
（4）对策
对于某种耐药菌株，其耐药性相对稳定，但对于球虫，其对某种药物的敏感性可以在一组球虫中恢复（
，5年或5年以上不接触相关药物即可使耐药性消失（
大量的药物敏感菌株被引入耐药菌株中，不经药物作用即可消除耐药性。再ason是指敏感菌株在缺乏药物的情况下占优势（合理用药
，到目前为止，抗球虫药物有50多种。根据每种药物的特点和田间耐药性的发生情况，合理使用这些抗球虫药物可以延缓耐药性的发生，延长药物的使用寿命（
组合：在同一饲养期内，两种或两种以上抗球虫药物同时使用。通过药物的协同作用，可以延缓耐药菌株的出现，提高疗效，扩大抗球虫谱。克秋散+莫能菌素、地克珠利+阿普罗林、扑尔敏+呋喃唑啉联合应用奥列酮效果优于单用各药（
穿梭药：在同一饲养期内使用两种或三种不同的抗球虫药。在高发期和低发期应用有效的抗球虫药物是必要的。为避免菌株对同时使用的药物产生耐药性，有计划地改变穿梭用药方案（
药物轮换：季节性或定期改变用药，每三个月或半年更换一次抗球虫药物，以避免耐药菌株的出现。但不要使用作用机理和作用高峰期相同的药物，以免交叉耐药或用药后效果不明显新药开发
随着生物化学、细胞生物学和分子生物学的发展，药物和球虫的研究取得了很大的进展。对球虫耐药性和药物作用机制的阐明为新药的开发提供了思路（
allcoco等人研究了双（间硝基苯）二硫化物的作用机制，指出通过作用于球虫的甘露醇循环，可以开发出防治球虫病的新药。艾美耳球虫
的生物学特性和酶的作用为球虫病的防治提供了一种新的方法。威廉姆斯认为艾美耳球虫的三种酶可能是化疗的靶点，尤其是羟基丁酸脱氢酶的发现证实了脂肪酸的抗球虫活性（许多学者试图从饲料添加剂中控制球虫病来解决耐药性问题）。Kettunen（2001）认为甜菜碱对球虫病有保护作用；Giannenas（2003）报道牛至油具有较好的抗柔嫩艾美耳球虫作用（
4.中西药的发展
中草药因其长期应用的优势成为解决球虫耐药性的突破口，毒副作用小、促生长（
苗德年（2002）等检测了青蒿、苦参、大黄、地黄、黄芩的抗球虫作用奥巴等中药与马杜拉霉素、地克珠利等化学药物合用。结论：中西医结合能提高中药疗效，减少西药用量
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