固体制剂常见问题解决
生产过程中常见问题及处理方法
I。质量问题
制剂在生产过程中由于各种原因导致质量不合格，特别是在片剂生产中，造成片剂质量问题的因素较多。本文介绍了片剂、胶囊剂、注射剂生产中可能出现的质量问题的原因及解决方法
（一）片剂生产中可能出现的问题分析及解决方法
1.片剂
经压片后，片剂硬度不够，而且表面有麻点，用手指轻轻按压，药片就碎了。原因分析及解决方案：
① 药物粉碎fi嫩度不够的纤维或弹性药物或油成分含量较多且混合不均。通过100目筛粉碎药物，选择粘度大的粘合剂，适当提高压片机压力，增加吸油剂，充分混合（
可以克服② 胶粘剂或润湿剂使用不足或不当，会造成颗粒结构疏松或粒径分布不均，粗细颗粒分层。可通过选择合适的粘结剂或增加用量、改进造粒工艺、混合更多的软质物料和均匀的颗粒（
来克服③ 颗粒含水量太少，过干的颗粒弹性较大而含有结晶水的药物在干燥过程中会损失更多的结晶水，使颗粒易碎，容易开裂。因此，应根据不同品种控制颗粒的含水量。如果制备的颗粒过于干燥，可喷入适量的稀乙醇（50%-60%），混匀后压片（
4），高密度的片剂虽有一定的硬度，但经不起碰撞和摇动。如亚硝酸铋片、苏打片易松动；密度低、流动性差、压缩性差、再造粒（
⑤ 颗粒流动性差，模孔内填充的颗粒不均匀均匀（
6.刮板和出料口有大块或颗粒或碎片堵塞，影响充填量（
⑦ 压片机的影响因素。如果压力太小，则多冲头的冲头长度不均匀，速度过快或料桶中的颗粒多或少。它可以调节压力，检查模具是否齐全，调节速度，经常添加颗粒，使料斗中保持一定的料量（
2.裂片
当药片振动或放置时，从腰部裂开，称为腰裂；原因分析及解决方法：
药物本身具有较强的弹性，纤维状药物或含油成分较多。糖粉可以加入降低纤维弹性、增强附着力或增加吸油剂的药物，充分混合压制（
② 粘合剂或润湿剂不当或用量不足时，颗粒附着力差（
③ 由于颗粒太干，含结晶水的药物损失太多（
4），因此溶液与散片相同。有些结晶药物没有完全粉碎。这种药可以完全粉碎成颗粒状⑤ 由于细粉过多和润滑剂过多造成的裂纹，粉体中的部分空气不能及时逸出而压入片剂中。当压力释放时，平板电脑内的空气膨胀并导致裂纹，可通过筛除部分细粉，适当减少润滑剂用量（
6）来克服，压片机压力过高，回弹力过大，形成裂纹；如果速度过快或冲模不符合要求，冲头长或短，中间磨损，中间大于上下，或冲头向内滚动，弹出时片子会开裂。调整压力和速度，改善模具匹配，及时检查更换（
⑦ 压片室的室温、湿度较低，容易产生裂缝，特别是粘度差的药品。调节空调修整系统可以解决这一问题（
3.贴片凸模和挂片凸模
在压片过程中，凸模和冲头将压片表面的细粉粘附在压片上，使压片的一面不平整、凹凸不平，刻印凸模更容易粘片凸模。原因和解决方法如下：
① 颗粒含水量过大，含有易受潮和易受影响的药物，手术室温度高、湿度大，易造成粘连和穿孔。注意适当干燥，降低手术室的温度和湿度，避免吸湿性药物受潮（
② 润滑油量太少或混合d不均匀，细粉过多。为解决粘冲问题，应增加或充分混合润滑油量（
③ 冲头表面不干净，有防锈油或润滑油，新模具表面粗糙或刻字太深，有棱角。冲头可以擦干净，换上非标模具，也可以在刻字冲头表面擦上少许液体石蜡润滑。另外，如果是机械加热引起的，检查原因并修理设备（
冲头与模具配合过紧，导致冲头悬空。应加强对模具配合的检查，防止悬冲（
4.片重差超限
是指片重差超过药典规定的限度。其原因及解决方法如下：
① 压片过程中，由于粒径分布不均匀，颗粒流速不同，造成模孔内颗粒粒径不均匀。如果粗颗粒较多，则片剂较轻，细颗粒较多，则片剂较重。颗粒应混合或筛分成更细的粉末。如果无法解决，则应再次造粒（
② 如果细粉粘附在冲头上，并且在悬挂冲孔过程中造成工件重量差异较大，则向下冲孔在该位置不灵活s时间，应及时检查，取下冲模，清理向下冲孔和模孔（
③ 颗粒流动性不好，流入模孔的颗粒数量多或少，导致重量差过大，超限。因此，有必要重新造粒或添加适当的助流剂，如硅胶粉，以提高颗粒的流动性（
④ 料斗堵塞，常发生在粘度或湿度较大的药品中。给料斗疏通，压片环境保持干燥，适当添加助流剂（
⑤ 冲头与模具孔不匹配，例如，功率过大冲头周边与模孔壁之间漏胶，造成冲头内“收敛冲头”现象，造成充料不足，所以冲头和模环应该更换（
6车速太快，填充量不足（
第一个冲头的长度不同，导致填充物不同（
分配器没有安装到位，导致不同包装（
5.延迟崩解
是指片剂不能在规定时限内完成崩解，影响药物的溶出度、吸收度和疗效。其原因及解决办法如下：
（1）tabl的影响水的渗透是片剂崩解的首要条件，而水的渗透速度与片剂中的许多孔隙状态有关。虽然平板电脑的外观是一个紧凑的表，它实际上是一个多孔体。其中孔隙较多，相互连接形成毛细网络。它们呈之字形交错排列，或封闭或开放。水正是通过这些孔隙进入表内部的，这个规律可以用以下毛细管理论来解释：
上面的公式是液体在毛细管中的流动规律，其中l是液体进入毛细管的距离，θ 是液体与毛细管壁的接触角，R是ca的孔径掠夺性的，γ 是液体的表面张力，η 是液体的粘度，t是时间。由于崩解介质一般为水或人工胃液，其粘度变化不大，影响崩解介质（水）渗透片剂的四个主要因素是毛细数（孔隙率）、毛细孔径（孔径R）和液体表面张力γ 和接触角θ。 这四个因素是：
原材料的压缩性。高压缩性的原材料在压缩时容易发生塑性变形。片剂的孔隙率和孔径r较小，因此水的渗透量和渗透距离L相对较小，崩解率较高药片的消化很慢。结果表明，在某些片剂中加入淀粉可以增加片剂的孔隙率，提高片剂的吸水率，有利于片剂的快速崩解。但我们不能推断淀粉越多越好。由于淀粉过多，压缩性差，片剂难以成型（
② 颗粒硬度。当颗粒（或材料）硬度较小时，易被压缩而破碎，因此压片的孔径和孔径r较小，水的渗透量和渗透距离L较小，片剂的崩解较慢；相反，它分解得很快（
③ 压缩武力。一般来说，压力越高，孔隙率和孔径R越小，水的渗透量和渗透距离L越小，片剂的崩解速度越慢。因此，压力要适中，否则片剂太难崩解。但随着压力的增加，有些片剂的崩解时间缩短。如压力小时，非那西丁片孔隙率大，崩解剂吸水后有足够的膨胀空间，很难起到崩解作用。当压力增大时，孔隙率小，崩解剂吸水后有足够的膨胀空间，片剂的稳定性好迅速分解（
润滑剂和表面活性剂。当接触角θ 90岁以上° 结果表明，cosθ 如果该值为负值，则水不能渗透到片剂的孔隙中，即片剂不能被水润湿，因此很难崩解。这就需要药物和辅料有一个小的接触角θ， 如果θ 较大，如疏水性药物的螺旋接触角θ 为了提高润湿性，减小接触角，应加入适量的表面活性剂θ， 制造cosθ 因此，加速了片剂的崩解。片剂中常用的疏水性润滑剂也可能严重影响片剂的润湿性，降低接触角θ 这是dif不利于水渗透，导致缓慢分解。例如，硬脂酸镁的接触角为121°， 与颗粒混合后，会吸附在颗粒表面，使片剂的疏水性显著增强，水不易渗透，崩解缓慢，特别是硬脂酸镁含量较大时，如图4-14所示，当疏水性润滑剂与颗粒长时间混合且混合强度高时，颗粒表面被疏水性润滑剂完全覆盖。因此，片剂的孔壁具有很强的疏水性，使崩解时间显著延长不停地延长。因此，在生产实践中，应严格控制润滑剂的品种、用量、搅拌强度和搅拌时间，避免大量浪费（
（2）其他辅料
的影响① 胶粘剂。附着力越高，崩解时间越长。一般来说，胶粘剂的粘度顺序为：动物胶（如明胶）>树胶（如阿拉伯胶）>糖浆>淀粉浆。在具体的生产实践中，必须考虑片剂的成型和崩解，选择合适的粘合剂和合适的用量（
② 崩解。就目前国内崩解剂品种而言，一般认为，当disi低取代羟丙基纤维素（L-HPC）与羧甲基淀粉钠（CMS-Na）的结合度能满足药典要求，干淀粉作为崩解剂广泛应用的实际情况并不矛盾，因为当崩解度能满足药典要求时，干淀粉价廉易得，仍是一种很好的崩解剂。另外，崩解剂的不同加入方法会产生不同的崩解效果（
（3）片剂在贮存后崩解时间往往延长，这主要与环境的温湿度有关，即片剂吸收水分缓慢，使崩解剂n未发挥崩解作用，片剂崩解变慢（
6.片剂溶出超限
未在规定时间内溶出处方药溶出超限或不合格。口服后，片剂通过崩解、溶出和吸收产生功效。任何环节出现问题都会影响片剂的实际疗效。完整片剂的表面积很小，因此溶出速率很慢。崩解后形成许多小颗粒，比表面积大大增加，溶出过程也增加到最大，药物的溶出速率也最快。因此，这些因素可以加速崩解也可以加速溶解。然而，尽管许多药片能迅速崩解，但药物的溶解非常缓慢。因此，合格的崩解剂不一定能保证药物迅速、完全的溶出，也不能保证可靠的疗效。对于许多不溶性药物，其溶出速率不会大大加快，需要采取其他方法来提高溶出速率（
（1）当将疏水性药物混合物单独研磨时，随着粒径的减小，表面自由能增加，颗粒容易重聚，实际磨削效率不高。同时，水电站恐怖药粒径减小，比表面积增大，会增强片剂的疏水性，不利于片剂的崩解和溶出。如果将疏水性药物和大量水溶性赋形剂研磨在一起形成混合物，则药物和赋形剂的粒径可以减小到非常小的尺寸。另外，由于赋形剂的用量较大，大量的水溶性赋形剂颗粒被吸附在药物小颗粒的周围，可以防止药物小颗粒相互聚集，使其稳定存在于混合物中。当水溶性赋形剂溶解时，小的药物颗粒将被溶解直接暴露在溶解介质中，使溶解速度大大加快。如地高辛、氢化可的松等疏水性药物与20倍乳糖经球磨、干法造粒、压片等方法混合后，可大大加快溶出度（
（2）制成固体分散体，是提高难溶性药物溶出度的有效途径。例如，将1:9吲哚美辛与PEG6000制成的固体分散体粉碎后，加入适当的辅料压片（
（3）载体吸附：不溶性药物溶于无毒溶剂（如PEG400）中，可少量混溶，然后被多孔卡尔吸收如硅胶，最后制成片剂。由于药物的作用，该物质以分子状态吸附在硅胶上，与溶出介质或胃肠液接触时易溶解，大大加快了药物的溶出速率（片剂含量不均
）所有导致重量差异过大的因素都会导致片剂中药物含量不均。另外，对于小剂量的药品，混匀和可溶性成分的迁移是造成片剂含量均匀性不合格的两大主要原因（
（1）混匀不均匀造成片剂含量不均匀的原因如下。① 当主药和辅料的用量相差较大时，则不适用很难混合好。在这种情况下，应采用增级稀释法进行混合，或将少量药物溶解在合适的溶剂中，然后均匀地喷入大量辅料或颗粒中（俗称溶剂分散法），以保证混合均匀；② 当主药和辅料的粒径相差较大时，容易造成混合不均匀，应将主药和辅料粉碎，使各组分的颗粒更小、一致，使混合均匀；③ 当颗粒形状较复杂或表面粗糙时，颗粒间的摩擦力大小不一，混合后不易分离颗粒表面光滑，混合过程中易分离，难以保持均匀状态；④ 采用溶剂分散法将小剂量药物分散在空白颗粒中时，由于大颗粒孔隙率较高，小颗粒孔隙率较低，吸收的药液量差别较大。在随后的加工过程中，由于振动等原因，大颗粒和小颗粒分层，小颗粒在底部下沉，可溶性组分在颗粒间的迁移是导致tabl含量不均匀的重要原因之一ets公司。为了便于理解，本文以颗粒内部可溶组分的迁移为例介绍了迁移过程：干燥前，水分均匀分布在湿颗粒中。在干燥过程中，颗粒表面的水分蒸发，导致颗粒内外形成温差。因此，当颗粒内部的水分扩散到外表面时，水溶性成分也转移到颗粒的外表面，这就是所谓的迁移过程。干燥后，水溶性成分集中在颗粒的外表面，导致颗粒内部含量不均匀粒子外的nd。当片剂中含有可溶性色素时，会出现这种现象，虽然在湿混过程中色素与其他组分混合均匀，但干燥后大部分色素已迁移到颗粒的外表面，内部颜色很浅。压入片剂后，在片剂表面形成许多“色斑”。为了防止“色斑”，最根本的方法是选用不溶性色素，如用色淀（即色素吸附在吸附剂上再加入片剂）。传统的干燥方法很难避免上述颗粒中可溶性组分的迁移。然而，当微波加热用于干燥时颗粒内外受热均匀，可使迁移最小化（
颗粒中可溶性组分迁移的主要问题是片剂上有色斑或花斑，对片剂含量均匀性影响不大。然而，可溶性成分在颗粒间的迁移将极大地影响片剂的含量均匀性，尤其是采用箱式干燥时。当颗粒在盘中形成薄层时，底部颗粒中的水向上扩散到上部颗粒表面气化，使底部颗粒中的可溶性成分转移到上部颗粒中，增加了可溶性成分的含量在上层粒子中。当上药含量大而下药含量小时，片剂的含量不均匀。因此，在采用箱式干燥时，应经常转动颗粒，以减少颗粒间的迁移，但在采用流化床干燥方法时，仍然不能防止颗粒内部的迁移（
，因为湿颗粒处于流化状态，彼此之间接触不紧密，可溶性组分在颗粒间一般不会发生迁移，这有利于提高片剂的含量均匀性，但可能会出现色斑或花斑，因为颗粒内的迁移还是不可避免的。另外，当我们g在流态化干燥法中，还应注意的是，由于颗粒的连续运动，颗粒间的摩擦和冲击较大，会增加细粉，颗粒表面的水溶性成分往往较高，所以磨碎的细粉中药物（水溶性）成分的含量也较高，不易丢弃，喂食时也可考虑这一损失，以防止片剂（
8中药物含量偏低。杂色和印迹
片剂表面有不同的色斑，造成外观不合格和质量差54001
（2）起皱片表面和涂层的理化性质g材料影响涂层的附着力，两涂层之间的进给间隔过短，喷涂量过大。掌握涂膜材料的特性，调整间隔时间，适当降低涂膜液的浓度，减少喷涂液的用量（
（3）颜色不均匀，颜料与涂膜材料混合不充分，或增塑剂的用量，涂料配方中的颜料等添加剂不当，干燥时溶剂将可溶性物质带到膜表面。该涂膜材料可以混合成稀溶液，喷几遍，也可以在胶体磨中将颜料和涂膜材料磨得均匀、精细或球磨机。调整空气和温度以减慢干燥速度（
（4）涂膜强度不够，包衣材料配比不当，包衣与药物的粘附强度低，包衣厚度不够。改变涂膜配方，增加涂膜厚度（
肠溶，除上述问题外，还有：在胃部已解体。原因是肠溶包衣材料选择或配比不当，包衣与药物结合强度低，包衣层不够或不均匀。选择合适的材料，掌握适当的配比，增加涂层厚度，使涂层均匀涂膜均匀，崩解试验合格后再涂膜。原因是包衣材料不合适，包衣层太厚，在储存过程中会发生变化，这与胃液的渗透有关。当胃液渗入片芯时，片芯膨胀。当它进入肠液时，肠衣溶解，但片剂的核心只是轻微膨胀，并没有完全分解。可通过选择肠溶包衣材料、调整配比、掌握包衣层、选择合适的崩解剂如羧甲基淀粉代替淀粉或加入少量微胶囊等方法解决结晶纤维素造粒（胶囊
（1）溶出不合格的主要原因是原材料或辅料生产厂家的工艺变化，改变原材料或辅料供应商后影响原处方的溶出。稳定原辅材料供应商。原辅材料更换后，应进行工艺验证（
（2）装料差不合格的原因是颗粒流动性差，颗粒细小不均匀。颗粒大小应保持均匀，细粉应减少，流动性应增加。加强过程中的称重检查颗粒填充，每15分钟称重一次（
（3）吸湿导致水分不合格。降低胶囊灌装储藏室的湿度，避免一些吸收剂使用铝塑包装后，湿度大的品种在湿度大的环境中容易造成水分不合格。铝塑包装可进行改性，提高气密性（
（4）抗生素效价下降。抗生素用湿法包衣。干燥过程中的加热容易导致抗生素效价下降，应采用干燥造粒法（
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