喹诺酮类药物的软骨毒性
喹诺酮类药物对动物软骨的毒性作用已得到证实。然而，QNS药物能否在孕妇和儿科安全使用一直是一个悬而未决的问题。对于这些药物对胎儿和儿童骨骼生长发育的影响，各国都持谨慎态度，为了避免几年后沙利度胺的悲剧（动物实验表明，QNS药物对大鼠、小鼠、猪、狗、兔子和猴子的关节软骨有毒副作用）。不同种类的动物对QNS药物的软骨毒性有不同的敏感性。到目前为止，狗是对QNS药物软骨毒性最敏感的动物。同时，QNS类药物的软骨毒性也表现出明显的年龄差异区别。年龄越小，给药后关节损伤越快、越严重，而成年动物关节损伤很少发生。另外，不同的QNS药物对关节软骨的毒性也不同。这可能与动物对药物的敏感性、药物的生物利用度、药物的药代动力学以及药物在靶组织中的浓度有关。通过观察QNS药物对动物关节软骨的形态学改变，进一步确定QNS药物对关节软骨的损伤作用。软骨基质丢失并扩张形成空腔。软骨纤维和软骨细胞聚集在软骨中心区。软骨细胞坏死。滑膜绒毛us细胞增殖，基质液化，非硫酸软骨素完全消失。Ⅰ型胶原稳定，2型胶原水平明显降低，胶原纤维数量减少（用
2.1法研究了环丙沙星（CPLX）对体外培养成人软骨细胞的影响。由于CPLX在正常临床应用中的血浆浓度为5.0mg/l，故选择浓度为0.5、5.0和50mg/l 3。结果表明，0、5、50mg/L的成体软骨细胞浓度明显降低，5.0mg/L的浓度略有抑制。提示不同基因型对低浓度铁的敏感性不同在CPLX上。虽然在他们的研究中没有形态学改变（被认为与培养技术有关），但他们也清楚地发现cplx在体外对成体软骨细胞的增殖没有影响（
2.2由QNS引起的关节病的发病率不高，并且大多数是可逆的。例如，在健康志愿者中，由QNS引起的关节病的发生率低于0.5%。Chysjy回顾性分析了634例小儿lplx，年龄3～17岁，PO平均剂量25.2mg/kg，疗程1～880d。结果8例（1.3%）发生关节病，均为女性，经减量或停药后痊愈。儿童pocplx的安全性在皇家贝尔法斯特医院对囊性纤维化患者进行了检测。对37例囊性纤维化患儿进行了3～18年的治疗。剂量为10-28.2mg/（kg？D） 是的。1例（2.7%）腕踝关节疼痛12年，无肿胀。Kubin总结了1113例纤维囊性疾病患者中36例（3.2%）在服用CPLX后出现可逆性关节疾病，但chevaklier报告了1例不可逆性关节损伤：男孩17岁，因阑尾炎后感染和对阿莫西林过敏而接受培氟沙星（PFLX）治疗。一个月后，他关节疼痛。当时X光检查正常，停药后仍出现多个关节肿胀-x线检查显示关节软骨表面破坏，关节腔狭窄。患者2年内生长缓慢，病情持续发展3年。最后进行双侧膝关节和右髋关节置换术。迄今为止，PFLX关节病的发病率在人类中是最高的。如PFLX治疗囊性纤维化63例，发生关节病9例，氧氟沙星（OFLX）同期治疗无关节病发生。相对而言，也有前瞻性研究表明QNS药物在临床上的安全性，如Adam观察50例儿童0.1-lla，10-815天的Po茶氨酸，剂量；50毫克/（千克？D） 临床观察与护理X线检查未见异常，身高无影响。其他研究发现pocix后胎儿软骨中的药物浓度高于胎儿血浆中的药物浓度。胎儿软骨大体及光镜检查正常，但超微结构异常，与动物软骨病理形态学改变相同，即软骨细胞的变性和基质的丢失（
3.讨论
各种活性QNS药物在动物实验中产生一定的关节软骨毒性。这种关节软骨毒性的机制尚不完全清楚。Burkhardt等人发现这些药物可以干扰基质的分泌和合成成分，如葡萄糖胺，胶原蛋白和蛋白质，以浓度依赖的方式。此外，软骨的超微结构改变包括线粒体和内质网的肿胀、扩张和空泡化。推测QNS类药物破坏线粒体DNA的生成，导致DNA合成和分化紊乱，导致细胞变性和坏死。基质中的胶原蛋白是支架，它被蛋白多糖填充使其稳定。任何部分的损失都可能导致整个系统的紊乱。如果胶原纤维减少、断裂，在压力相的作用下会产生裂纹并发展。关节车上会有溃疡和糜烂瓦楞表面，会很难行走甚至无法移动。其他研究证实与钙、镁离子缺乏有关，因为软骨细胞与2型胶原和纤维的粘附需要Mg2+、Ca2+的参与，受体的表达也需要二价阳离子。QNS药物在软骨细胞内积聚，与钙离子或镁离子形成整合，影响电解质平衡，减少软骨细胞的受体。因此，受体（包括P1、a5pl、A1、A1、A1、A1、A1、A1、A1、A1、A1、A1、A1、A1、A1、A1、A1、A1、A1、A1、A1）的表达降低会影响avp3和A3的活化、分化和脯氨酸的表达软骨细胞的分化。例如，scahimann等人给缺乏镁的食物喂食9天，然后喂食OFLX。与正常饮食组相比，缺镁饮食组关节软骨损伤明显高于对照组。然而，软骨毒性的初始因素仍有待确定（
QNS在儿科和孕妇中应谨慎使用，除非存在严重的危及生命的感染或多重耐药感染。由于QNS类药物在体外对成体软骨细胞有抑制作用，临床上已有报道QNS类药物引起关节病。孕妇给药后胎儿软骨的超微结构变化与对照组相同与动物软骨相比，受损软骨细胞的再生能力很弱，可引起关节结构域。虽然关节病的发病率不高，但其长期影响很难确定。临床、X线、MRI检查正常者，有无病理、组织学改变，有无并发症，需密切观察和长期随访，了解QNS对孕妇、儿童和未成年人的安全性
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